P09 Prof. Dr. Tacke
Monozyten und Makrophagen Subpopulationen in der Leberfibrose

Die Entzündungsreaktion im chronischen Leberschaden induziert Fibrose. Mit experimentellen Mausmodellen und humanen Proben untersuchen wir die funktionelle Rolle von Monozyten- und Makrophagen-Subpopulationen für die Progression und Regression der Leberfibrose und entwickeln neue Strategien zur gezielten therapeutischen Beeinflussung der Monozyten- und Makrophagen-Subtypen in der Fibroseentwicklung.

Leberfibrose als gestörter Wundheilungsprozess chronischer Lebererkrankungen wird vor allem durch eine persistierende Entzündungsreaktion unterhalten. Hepatische Makrophagen erfüllen entscheidende Funktionen in der geschädigten Leber, weil sie zum einen Entzündung, Fibrose und Angiogenese, zum anderen aber auch die Resolution einer Fibrose vermitteln können. In unserem Projekt konnten wir die unterschiedlichen Beiträge verschiedener Makrophagen-Populationen in der Leber, insbesondere der Leber-eigenen Kupffer-Zellen und der Monozyten-abhängigen infiltrierenden Makrophagen, in der Fibrose-Progression und –Regression nachweisen. Beispielsweise konnten wir die Rekrutierung inflammatorischer Monozyten über den Chemokinrezeptor CCR2 und das Chemokin CCL2 in Mausmodellen der Leberfibrose identifizieren. Wir haben zudem ein intravitales Multiphotonen-Mikroskopie-System etabliert, welches die direkte Beobachtung der Infiltration von Monozyten-/Makrophagen-Subpopulationen in die geschädigte Leber in Mausmodellen ermöglicht. Unsere erfolgreichen Ansätze zur Hemmung der Monozyten-Infiltration in Tiermodellen der Leberfibrose werden aktuell in einer multizentrischen Phase II Studie (Centaur Studie, nationaler Koordinator: Frank Tacke) mit dem Chemokinrezeptor CCR2/CCR5 Inhibitor Cenicriviroc in Patienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis und Leberfibrose evaluiert.

Wichtige Fragestellungen unseres Projekts sind:

  • Relevanz von Leber-residenten Makrophagen (Kupffer-Zellen) gegenüber infiltrierenden Monozyten-abhängigen Makrophagen in Homöostase und Lebererkrankungen
  • Molekulare Faktoren zur Rekrutierung von Monozyten (z.B. Chemokine)
  • Molekulare Faktoren zur Differenzierung von Makrophagen-Subpopulationen in der Progression und Regression der Leberfibrose
  • Interaktionen von Makrophagen-Subtypen mit anderen Leberzellen (z.B. Kollagen-produzierende Sternzellen) und mit anderen Immunzellen (z.B. NKT Zellen)
  • Funktionelle Rolle hepatischer Makrophagen-Subpopulationen Subpopulationen in der Progression und Regression der Leberfibrose
  • Therapeutische Modulation von Monozyten-/Makrophagen-Subpopulationen in Lebererkrankungen
  • Translation der Ergebnisse aus Mausmodellen für die humane Pathophysiologie, insbesondere Identifikation von Makrophagen-Subtypen in gesunder und fibrotischer humaner Leber

Ziel dieses Projektes ist die Aufklärung der funktionellen Beiträge verschiedener Monozyten- und Makrophagen-Subpopulationen in der Progression und Regression der Leberfibrose in Mausmodellen und Patienten mit Lebererkrankungen, die Identifikation der molekularen und zellulären Faktoren für die funktionelle Differenzierung von Makrophagen in der Leberfibrose und die Entwicklung sowie Überprüfung neuer Strategien zur therapeutischen Modulation von Monozyten- und Makrophagen-Subpopulationen zur Behandlung der Leberfibrose.

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